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Sclerosi multipla - Fisiopatologia

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Epstein Barr e sclerosi multipla, cosa sappiamo e cosa ci aspetta

Una ricerca pubblicata nel gennaio 2022 ha dimostrato per la prima volta un rapporto causale tra infezione da virus Epstein Barr e insorgenza della sclerosi multipla. La scoperta ha aperto a nuovi fronti nella ricerca, nella cura e, per la prima volta, nella prevenzione della malattia

Il virus Epstein Barr (EBV) è ampiamente diffuso nella popolazione generale e rimane presente in forma latente all’interno delle cellule B durante il resto della vita dell’ospite.1 Diverse evidenze in passato hanno permesso di correlare EBV alla SM, come, ad esempio, l’aumento di rischio di SM dopo l’infezione virale, la presenza di EBV nelle lesioni di demielinizzazione (in alcuni studi) e la presenza di elevati anticorpi contro gli antigeni nucleari di EBV (EBNAs). Tuttavia, questi dati non hannomai portato a risultati conclusivi su un rapporto causale.1

Lo studio

Il gruppo di Bjornevik del Dipartimento di Nutrizione dell’Università di Harvard, ha pubblicato un ampio studio longitudinale che presenta solide evidenze sul ruolo del virus Epstein Barr nel determinare le condizioni necessarie (ma non sufficienti) per lo sviluppo della sclerosi multipla.1

Lo studio ha indagato l’insorgenza dell’infezione da EBV in un ampio numero di campioni provenienti da soggetti EBV negativi, mediante analisi di almeno tre campioni ematici collezionati prima dell’insorgenza della SM.1

L’analisi ha permesso di evidenziare l’avvenuta infezione, la sieroconversione verso EBV e di correlarle con l’insorgenza di SM negli anni successivi. Il rischio di SM è risultato 32 volte maggiore nelle persone che avevano avuto un’infezione da EBV negli anni precedenti, rispetto ai soggetti senza infezione.1

Lo studio ha indagato anche le incidenze di infezioni verso altri ceppi virali, ma non è stata trovata una correlazione analoga (ad esempio per il citomegalovirus).1

Inoltre, gli autori hanno indagato la presenza di un marcatore di neurogenerazione assonale, la catena leggera dei neurofilamenti (sNfL), che aumenta solitamente 6 anni prima dell’insorgenza di SM.

Nei soggetti del campione in studio che avrebbero sviluppato la malattia, è stato evidenziato un aumento di sNfL avvenuto in seguito alla sieroconversione verso EBV.1 

Quindi, si può concludere che non solo EBV ha preceduto l’insorgenza dei sintomi della SM di 5 anni in media, ma ha preceduto anche i meccanismi degenerativi che sottendono la malattia.1

L’incidenza estremamente bassa di SM nei soggetti EBV negativi ci permette di sostenere che la maggioranza dei casi di SM è causata da EBV. Questo ben si correla con l’efficacia dei trattamenti anti-CD20 che hanno come target la deplezione delle cellule B, il reservoir naturale di EBV nell’organismo.1

Meccanismo eziopatologico: le ipotesi in campo

Al momento, il meccanismo alla base del coinvolgimento di EBV nell’insorgenza di SM non è noto, ma esistono diverse ipotesi che meritano di essere approfondite:2

  • L’infezione da EBV crea un ambiente di autoimmunità che predispone alla malattia, ma non è il virus a indurre la SM 2
  • Esposizione ad un fattore ambientale non ancora noto, che deve avvenire in concomitanza all’infezione virale2
  • Infezione di EBV direttamente nel sistema nervoso centrale mediata da cellule B antigene-specifiche che diventano autoreattive2 
  • Cross-reattività tra antigene nucleare virale, EBNA1, e GlialCAM, una proteina di adesione espressa dagli oligodendrociti e astrociti.  Secondo questa ipotesi una massiva risposta a EBV potrebbe causare la perdita di oligodendrociti 2, 3

Condizione necessaria, ma non sufficiente

L’infezione da EBV non è sufficiente per lo sviluppo di SM, si stima che un substrato genetico importante sia responsabile del 50% del rischio di malattia.3

Recenti studi hanno individuato delle varianti genetiche correlate al rischio di malattia che si presentano soprattutto nelle cellule B. In particolare, una variante del fattore di trascrizione del virus EBV, EBNA2, risulta fortemente associata alla SM.3 Oltre a questa, sono state rilevate varianti in geni coinvolti nelle vie del segnale di NF-κB, un fattore di trascrizione cruciale nel dirigere lo stato infiammatorio.3

Futuri studi saranno importanti per identificare la relazione tra queste varianti, l’infezione da EBV e la SM per fare luce sui meccanismi alla base e individuare nuovi target terapeutici. 

Il futuro della SM

La dimostrazione di un legame causale tra EBV e SM apre a nuove possibilità terapeutiche e preventive. 

Oggi sono in studio diversi farmaci antivirali, ma data l’estrema diffusione del virus, che si presenta nel 90-95% della popolazione adulta, si pensa alla possibilità di vaccinare massivamente al fine di prevenire l’innescarsi di reazioni infiammatorie predisponenti.1, 4 

L’EBV infetta l’uomo soprattutto nella prima infanzia e durante l’adolescenza, in queste fasce di età solitamente l’infezione è subclinica.  In bambini più grandi e nell’adulto spesso è invece causa della mononucleosi infettiva, che può portare anche a complicanze gravi.4 EBV, inoltre, è associato a diverse malattie autoimmuni ed è anche un virus oncogenico, correlato a diversi tipi di tumore. Per tutti questi motivi lo sviluppo di un vaccino ha un grande potenziale in termini di salute globale 4

Ad oggi sono in via di sviluppo due tipi di vaccino contro EBV:4

  • Vaccini profilattici. I vaccini attualmente in studio contengono la glicoproteina virale gp350, fondamentale per il legame del virus alle cellule B. In uno studio di fase 2 il vaccino ha ridotto del 78% la mononucleosi, ma non ha prevenuto l’infezione virale. 
  • Vaccini terapeutici, finalizzati al trattamento delle forme tumorali indotte dal virus come linfomi e carcinomi. 

Una volta implementata la vaccinazione della popolazione saranno necessari studi a lungo termine e registri nazionali in grado di tracciare l’incidenza di SM, delle altre malattie autoimmuni e dei tumori associati a EBV per evidenziare il beneficio sulla salute pubblica.4

Bibliografia di riferimento
  1. Bjornevik et al., Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis Science 375, 296–301 (2022) 21 January 2022

  2. Drosu N et al. EBV as the "gluten of MS" hypothesis provides a rationale for trialing antiviral therapies. Mult Scler Relat Disord 2022 Jul 1;64:104007.  doi: 10.1016/j.msard.2022.104007. Online ahead of print.

  3. Hrastelj J et al. A role for the Epstein–Barr virus in multiple sclerosis aetiology? Journal of Neurology (2022) 269:3962–3963

  4. Maple PA, et al. The Potential for EBV Vaccines to Prevent Multiple Sclerosis. Front Neurol 2022 Jun 24;13:887794.  doi: 10.3389/fneur.2022.887794. eCollection 2022.